Krieg im Kleinen?

Die Verschmelzung von Bio- und Nanotechnik

von Kathryn Nixdorff und Jürgen Altmann

Fortschritte in den Lebenswissenschaften brachten in den jüngsten Jahren neue und verbesserte Ansätze zur Bekämpfung von Krankheiten und zur Förderung von Gesundheit. Solche Forschungen sind weiterhin wichtig und versprechen enormen Nutzen. Aber der potentielle Missbrauch der lebenswissenschaftlichen Forschungen für lebensfeindliche Zwecke darf nicht ignoriert werden. Fortschritte, die die Diskussion über Biosicherheit¹ in den letzten Jahren besonders prägten, sind vor allem in den Bereichen der Bioinformatik, Gentechnik und Genomforschung, Systembiologie, Nanotechnik, Synthetischen Biologie und der Gezielten-Darreichungs- (Targeted-Delivery-) Technologien zu finden.² Arbeiten in diesen Bereichen haben Dual-use-Eigenschaften (sind doppelt verwendbar), was es besonders schwer macht, die Vorteile zu nutzen und gleichzeitig die damit verbundenen Missbrauchsgefahren zu minimieren.

Der Hinweis von Mathew Meselson, jede Haupttechnologie, die bisher entwickelt wurde, sei letztendlich für nicht-friedliche Zwecke ausgebeutet worden, und seine Frage „muss das auch mit der Biotechnologie passieren?“ ³ sind stichhaltiger denn je. Schon kurz nach der Einführung der Gentechnik z.B. zeigte das Militär großes Interesse an dieser Entwicklung, und in der früheren Sowjetunion wurde die neue Methode in der Tat angewendet, um neuartige, offensive biologische Agenzien zu erzeugen.⁴

Die neuen Entwicklungen in den Lebenswissenschaften erhöhen das Bedrohungsspektrum enorm: Art und Zahl der potentiellen biologischen Agenzien nehmen erheblich zu. Als Agenzien können alle biologischen Stoffe (einschließlich Organismen) betrachtet werden, die lebenswichtige, physiologische Funktionen schädigen können. Ein biologisches Agens ist jedoch zunächst keine biologische Waffe. Das Agens muss zuerst so umgewandelt werden, dass es erfolgreich ausgebracht werden kann, d.h. es muss erst mit einem Ausbringungssystem (delivery system) verbunden werden. Diese Entwicklung zur Waffe (weaponization) gilt als der schwierigste Schritt im Prozess. Bei der Entwicklung und Herstellung neuartiger biologischer Waffen wird eine Kombination der verschiedenen Technikfelder angewendet, und insofern kann man von der Verschmelzung der entsprechenden Technologien sprechen.

Gezielte Darreichung mit Aerosolen

Die Ausbringung über die Aerosolroute wird als der bevorzugte Weg der großflächigen Verbreitung biologischer Agenzien betrachtet.⁵ Die meisten Agenzien können so erfolgreich ausgebracht werden, vorausgesetzt, sie können durch die Schleimhäute absorbiert und dann in den Geweben aufgenommen werden. Beim Aerosoleinsatz gab es vor allem durch Methoden der Nanotechnik Verbesserungen. Die Nanotechnik umfasst eine Vielzahl von Verfahren zur Untersuchung und Anwendung von Strukturen auf der Nanometerskala.⁶ Für unsere Diskussion sind vor allem Nanopartikel von Bedeutung, die kleiner als 100 Nanometer sind. In diesem Größenbereich können biologische Agenzien neue Eigenschaften zeigen. Nanopartikel können viel leichter als größere Teilchen in die Gewebe eindringen. Hierzu werden z.B. inhalierbare Nanopartikel mit definierter Größe, Form und Oberflächenladung entwickelt, was ihre Aufnahme über die Schleimhäute des Nasenraums und der Atemwege erleichtert.⁷ Bei entsprechendem Design können diese Partikel auch die Blut-Hirn-Schranke durchdringen.⁸ Darüber hinaus werden Methoden entwickelt, empfindliche Stoffe bzw. Mikroorganismen gegen schädliche Umwelteinflüsse zu schützen.⁹ Diese Entwicklungen sind sehr wichtig für die zielgerichtete Abgabe von Arzneimitteln an den gewünschten Wirkungsort im Körper. Dieselben Methoden können jedoch auch für die gezielte Darreichung biologischer Kampfstoffe verwendet werden.

Die Systembiologie versucht mithilfe der Bioinformatik zu verstehen, wie komplexe, physiologische Systeme miteinander wechselwirken und als Ganzes funktionieren. Dies geschieht durch die Integration aller funktionellen Informationen über diese biologischen Systeme in einer computergestützten Modellierung.¹⁰ Diese Forschung liefert enorme Kenntnisse über die Steuerung vitaler physiologischer Prozesse (wie Atmung, Herzschlag, Körpertemperatur, Bewusstsein, kognitionsgesteuertes Verhalten sowie Immunreaktionen) durch Bioregulatoren wie Hormone, Peptide, Neurotransmitter und Cytokine.¹¹ Eines der Hauptziele dieser Forschung ist die Steuerung von Krankheitsprozessen in Richtung Gesundheit. Zugleich zeigen die gewonnenen Kenntnisse aber auch Wege, wie diese Prozesse negativ beeinflusst werden können.

Das Potential des Aerosolwegs für die Abgabe von Bioregulatoren für therapeutische Zwecke ist gegenwärtig von besonderem Interesse, und dabei spielt die Nanotechnik eine zentrale Rolle. „Eine größere Herausforderung in der Nanomedizin ist, Nanostrukturen zu konstruieren, die wirksam hochkonzentrierte Drogen einkapseln, die Zellmembran durchdringen und die Ladung am Zielort auf gesteuerte Weise über eine vorgegebene Zeitdauer abgeben können.“ ¹²

Die Verabreichung von Therapeutika über den Aerosolweg ist aus mehreren Gründen attraktiv: Die Oberfläche der Lunge ist 80 bis 140 Quadratmeter groß. Die Lungenalveolen (Luftsäckchen) sind meist nur etwa 0,1-0,2 Mikrometer dick, und der Abstand zwischen der Oberfläche der Lungenalveolen und dem Blut ist relativ gering. Hier wird die Aufnahme von Medikamenten in den Kreislauf im Prinzip leicht gemacht. Es gibt jedoch einige Barrieren.

Während lipophile (fettliebende) Substanzen sofort durch die Zellmembran aufgenommen werden, werden polare (wasserliebende) Substanzen wie Peptide, Proteine und Desoxyribonukleinsäure (DNA) relativ schlecht aufgenommen. Daher werden Methoden für eine verbesserte Aufnahme dieser Substanzen entwickelt. Die Verpackung der Substanzen in Nanopartikel mit positiv geladenen Oberflächensubstanzen wie Chitosan (ein Polysaccharid von Schalentier-Chitin) oder in Nanoträger wie Polymilchsäure, Poly-Milch-Co-Glykolsäure oder eine Kombination dieser Substanzen kann die Aufnahme von polaren Substanzen bedeutend verbessern. Ferner kann die Einkapselung der Partikel mit Polyethylenglykol oder Polyoxyethylen-Derivaten ihre Stabilität erhöhen. Shoyele und Slowey¹³ haben eine Liste von etwa 15 Peptiden/Proteinen zusammengestellt, die über den Aerosolweg effektiv wirken könnten. Darunter sind mehrere Cytokine, Erythropoietin, Calcitonin, Insulin, Amylin und das Wachtumshormon.

Neben der Lunge ist der Nasenraum besonders vorteilhaft für die Aufnahme von Medikamenten über den Aerosolweg. Dieser Raum liefert zudem direkten Zugang zum Gehirn, und viele Peptide und Proteine (u.a. Orexin-A, Insulin, Leptin, Erythropoietin) konnten nach intranasaler Verabreichung im zentralen Nervensystem nachgewiesen werden. Die Verpackung von Peptiden und Proteinen in Nanopartikel, die mit absorptionsfördernden Substanzen wie Chitosan versehen werden, kann die Aufnahme über den Nasenraum erhöhen. Solche Konstrukte können es auch Bioagenzien im Blutkreislauf ermöglichen, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.¹⁴ Normalerweise wird das Gehirn von den potentiell schädigenden Wirkungen vieler Substanzen im Blutkreislauf durch extrem dichte Verbindungen zwischen den Zellen, die die Blutkapillaren beschichten, geschützt. Diese Barriere hat jedoch Nachteile: „Auf der einen Seite hilft diese zelluläre Austauschschicht, eine konstante, optimale Umgebung für die neuronale Funktion aufrecht zu erhalten durch eine Kombination von Barrieren und selektiven Transportsystemen, die den Durchgang gewünschter und ungewünschter Moleküle regulieren. Aber auf der anderen Seite stellt sie für die Medizin eine gewaltige Herausforderung dar, weil sie die meisten Arzneimittel daran hindert, aus dem Blutstrom in das Hirn überzugehen.“ ¹⁵

Die absorptionsfördernde Wirkung von Chitosan und anderen positiv geladenen Polymeren wird offensichtlich durch eine Kombination von Adhäsion und der transienten Öffnung der Verbindungen zwischen den Zellen, die die Blutkapillaren beschichten bzw. die Oberfläche des Nasenraums bilden, hervorgerufen.¹⁶

Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass die Darreichung von Medikamenten und anderen bioaktiven Substanzen über den Aerosolweg nicht nur im Prinzip machbar, sondern tatsächlich wirksam ist. Die Verabreichung von Insulin durch Inhalation wurde mehr als ein Jahrzehnt lang untersucht. Einige solche Präparate wurden vermarktet und stellten sich als wirksam heraus. Kürzlich wurde ein Insulin in Pulverform, Afrezza (»Technosphere Insulin«), von der U.S. Food and Drug Administration für die Vermarktung genehmigt.¹⁷ Großes Interesse besteht auch an der Entwicklung eines »genesilencing RNA interference«- (RNAi-) Systems für therapeutische Zwecke. Effektoren dieses Systems sind u.a. kurze (21-26 Nukleotide lange) »interfering« (störend eingreifende) Moleküle von RNA (siRNA), die die Aktivität spezifischer Gene durch die Destruktion des Gentranskripts abschalten können.¹⁸ In letzter Zeit wurden viele Studien durchgeführt über Präparate, die siRNA in Nanopartikel verpacken, und einige verwendeten die Verabreichung über den Respirationstrakt mit Erfolg.¹⁹

Virale Vektor-Technologie

Fortschritte in der molekularen Biologie, Immunologie und Tumorgenetik führten zu Design und Entwicklung neuartiger viraler Vektoren zur Gentherapie und zur Anwendung in der Impfstoff-, Krebs- und Immuntherapie. Diese Viren werden mit einem bestimmten Gen ausgestattet, das ein bioaktives Protein kodiert. Nach Infektion eines Wirts mit dem Virus wird das Gen aktiviert, und die bioaktive Substanz entfaltet ihre Wirkung im Körper des Wirts. In letzter Zeit wurden erhebliche Verbesserungen bei der gezielten Übertragung der Gene und ihrer Aktivierung erzielt.²⁰ Für therapeutische Zwecke wurden vor allem Adenoviren, Adeno-assozierte Viren sowie Lentiviren für die gezielte Übertragung eines bioaktiven Ladeguts entwickelt.²¹ Die Entwicklung eines »Killer«-Mauspockenvirus²² zeigte auf, dass ein viraler Vektor einen Bioregulator (das Cytokin Interleukin-4) sehr erfolgreich übertragen kann.

Künstliche Viren als Vektoren

Künstliche Viren (artificial viruses) werden ebenfalls als Vektoren (non-viral vectors) entwickelt. Dabei handelt es sich meist um aktive Substanzen wie DNA oder auch andere bioaktive Stoffe, die in Nanopartikeln von definiertem Design umschlossen werden. Diese Nanopartikel werden so konstruiert, dass sie auf bestimmte Zellen zielen, in die Zellen aufgenommen werden und ihr Ladegut in der Zelle abgeben.²³ Künstliche Viren werden vor allem entwickelt, um die negativen Aspekte, die mit Viren als Vektoren verbunden sind, zu überwinden. Dabei geht es um Sicherheits- und Herstellungsprobleme, negative Immunreaktionen, beschränkte Zielsicherheit sowie begrenzte Kapazität für Ladegut. Das Problem mit künstlichen Viren ist aber, dass sie bisher eine verminderte Gentransfer-Fähigkeit gegenüber Viren gezeigt haben. Nichtsdestoweniger gibt es großes Interesse, diese Vektoren weiter zu entwickeln, und das könnte in der Zukunft ein enormes Missbrauchspotenzial aufwerfen.

Nanoroboter

Neuerdings stoßen so genannte Nanoroboter auf Interesse.²⁴ Nanoroboter versprechen zahlreiche Verwendungsmöglichkeiten in der Medizin. Sie sollen aus DNA oder Proteinen so gebaut werden, dass sie verschiedene Arten bioaktiver Substanzen einschließen. Diese Nanoroboter werden mit bestimmten Oberflächenmolekülen versehen, die an spezifische Zellen im Körper andocken können. Wenn sie an diese Zellen binden, werden sie geöffnet, und ihr bioaktives Ladegut wird abgegeben. Wegen ihrer kleinen Größe können Nanoroboter direkt mit Zellen interagieren. Sie können auch so konstruiert werden, dass sie in die Zelle aufgenommen werden und erst dann ihr Ladegut abgeben. Nanoroboter können ferner mit logischen Operationen ausgestattet werden, sodass sie sich als Reaktion auf bestimmte Zelloberflächensignale umkonfigurieren, sich erst dann öffnen und das Ladegut freigeben. Bis jetzt wurden nur »dumme« Nanoroboter konstruiert, die nicht aktiv die Zellen aussuchen können, die sie attackieren sollen, sondern diese nur per Zufall erreichen. Lenaghan et al.²⁵ schlagen jedoch ein aktives Design der Nanoroboter für die Krebstherapie vor. Diese sollen mit Antrieb, Entscheidungsfindung sowie Sensoren und Aktoren konstruiert werden. Die Autoren diskutieren ausführlich die Herausforderungen, die mit der Konstruktion solcher Nanoroboter verbunden sind.

Ausblick

Sowohl für die Forschung als auch im klinischen Einsatz werden virale und nichtvirale Vektoren meist durch Injektion verabreicht, manchmal wiederholt. Diese Art der Verabreichung ist natürlich für die Ausbringung biologischer Waffen nicht praktikabel. Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass virale Vektoren für einen therapeutischen Einsatz erfolgreich über Aerosole, also durch Inhalation, verabreicht werden können. Einige Viren sowie andere Bioagenzien sind gegenüber ungünstigen Umweltbedingungen sehr sensibel und daher für die Ausbringung über Aerosole ungeeignet. Es werden jedoch intensiv Methoden für die Einkapselung sensitiver Therapeutika für die Verabreichung über Aerosole entwickelt.²⁶

Zur Frage der Bedrohungssituation im Rahmen der Biosecurity-relevanten Forschung ist festzustellen, dass die neuen Entwicklungen im Bereich der Lebenswissenschaften, insbesondere die anspruchsvolleren Technologien, eher eine Bedrohung für die Zukunft als für die unmittelbare Gegenwart darstellen. Solche Technologien sind nicht leicht in einsatzfähige Waffen umzusetzen, die erheblichen Schaden anrichten können.²⁷ Die Umsetzung benötigt langjährige praktische Expertise, hoch spezialisierte Laboratorien bzw. Produktionseinrichtungen und erhebliche Mittel. Es ist äußerst schwierig abzuschätzen, wann in der Zukunft sie eine aktuelle Bedrohung darstellen werden oder können.

Technisch ausgefeilte Technologien sind eher von Akteuren zu erwarten, die von großen Institutionen unterstützt werden, d.h., sie sind primär für die von Staaten unterstützten Akteure, weniger für Terroristen relevant. Wie die wenigen gut dokumentierten terroristischen Anschläge mit biologischen Waffen bisher gezeigt haben, werden Terroristen eher auf natürliche Agenzien und traditionelle B-Waffen zurückgreifen.²⁸ Da die praktische Umsetzung der anspruchsvollen Technologien jedoch immer leichter wird, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Terroristen auch diese für ihre Zwecke verwenden werden.

Es gibt ein internationales Abkommen, in dessen Rahmen derartige Fragen und Probleme reguliert werden könnten. Das Biologische-Waffen-Übereinkommen (BWÜ) von 1972²⁹ verbietet die Entwicklung, Herstellung, Lagerung, den Erwerb oder das Behalten mikrobiologischer oder anderer biologischer Agenzien und Toxine für nicht-friedliche Zwecke. Gleichzeitig erlaubt das Übereinkommen alle Aktivitäten inklusive der Forschung mit biologischen Agenzien für friedliche Zwecke. Dadurch ist wissenschaftlicher Fortschritt gesichert, während alle neuen technologischen Entwicklungen, die für nicht-friedliche Zwecke bestimmt sind, verboten sind. Darin liegt die Stärke des Übereinkommens. Seine Schwäche liegt in der mangelnden Umsetzung der Bestimmungen in Regelungen und Gesetze auf nationaler Ebene.³⁰ Bei der Vereinbarung des Übereinkommens wurde auch kein Verifikationsregime vorgesehen, das eine Überprüfung der Vertragstreue ermöglichen könnte, und einige Staaten weigern sich nach wie vor, über rechtlich bindende Verifikationsmaßnahmen zu verhandeln.³¹ Gegenwärtig ist es daher umso wichtiger, auf nationaler Ebene Maßnahmen zur Minimierung der Risiken, die mit den technologischen Fortschritten in den Lebenswissenschaften und verwandten Arbeitsgebieten verbunden sind, auszuarbeiten.

Anmerkungen

Dieser Beitrag beruht hauptsächlich auf früheren Texten: Nixdorff, K. (2014): The Central role of nanotechnology in targeted delivery of biological agents: implications for biosecurity. Policy Paper 9, Biochemical Security 2030 Project; Altmann, J. (2014): Military Uses of Bionanotechnology: Special Context of Potential Application and Regulation, 5th Annual international symposium biosecurity and biosafety: Future Trends and Solutions, Milan, Italy 2-4 April; Altmann, J. (2006): Military Nanotechnology – Potential Applications and Preventive Arms Control. Abingdon/New York: Routledge. Eine ausführlichere Literaturliste ist bei der/m Autor/in erhältlich.

¹⁾ Das deutsche Wort »Biosicherheit« wird in zweifacher Bedeutung verwendet: »biosafety« (Schutz vor einer unbeabsichtigten Gefährdung durch biologische Agenzien, z.B. infolge einer ungewollten Freisetzung) und »biosecurity« (Schutz vor einem Missbrauch von biologischen Agenzien für nicht-friedliche Zwecke).

²⁾ Deutscher Ethikrat (2014): Kapitel 2. Biosecurity-relevante Forschungsfelder, in: Biosicherheit – Freiheit und Verantwortung in der Wissenschaft. Stellungnahme.

³⁾ Meselson, M. (2000): Averting the hostile exploitation of biotechnology. CBW Conventions Bulletin 48: 16-19.

⁴⁾ Domaradskij, I.V. und Orent, W. (2003): Biowarrior. Amhearst: Prometheus Books; Leitenberg, M. und Zilinskas, R.A. (2012): The Soviet biological weapons program.A history. Cambridge und London: Harvard University Press.

⁵⁾ Vgl. Global Security. Biological warfare agent delivery. globalsecurity.org; U.S. Department of Defense (1998): The militarily critical technologies list. Part II: Weapons of mass destruction technologies.fas.org/irp/threat/mctl98-2/mctl98-2.pdf.

⁶⁾ Ein Nanometer = ein Milliardstel eines Meters.

⁷⁾ Suri, S., Fenniri, H., Singh, B. (2007): Nanotechnology-based drug delivery systems. Journal of Occupational Medicine and Technology, 2 (1): 16-21.

⁸⁾ Andrade, F., Rafel, D., Vidiera, M., Ferreira, D., Sosnik, A. und Sarmento, B. (2013): Nanotechnology and pulmonary delivery to overcome resistance in infectious diseases. Advanced Drug Delivery Reviews 65(13-14): 1816-1827.

⁹⁾ Mahajan, H.S. und Gattani, S. G. (2009): Gellan gum based microparticles of metoclopromide hydrochloride for intranasal delivery: development and evaluation. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 57(4): 388-392.

¹⁰⁾ Thiel, K. (2006): Systems biology, incorporated? Nature Biotechnology 24(9): 1055-1057.

¹¹⁾ Dando, M. (2011): Advances in neuroscience and the biological and toxin weapons convention. In: Biotechnology Research International. DOI:10.4061/2011/973851; Germain, R.N., Meier-Schellersheim, M., Nita-Lazar, A. und Fraser, I.D.C. (2011): Systems biology in immunology: a computational modeling perspective. Annual Review of Immunology 29: 527-585; Aderem, A. et al. (2011): A systems biology approach to infectious disease research. Innovating the pathogen-host research paradigm. mBio, 2(1). DOI: 10.1128/mBio.00325-10.

¹²⁾ Liu, J., Stace-Naughton, A., Jiang, X. und Brinker, C.J. (2009): Porous nanoparticle supported lipid bilayers (protocells) as delivery vehicles. Journal of the American Chemical Society 131: 1354-1355.

¹³⁾ Shoyele, S.A. und Slowey, A. (2006): Prospects of formulating proteins/peptides as aerosols for pulmonary drug delivery. International Journal of Pharmaceutics 314: 1-8.

¹⁴⁾ Lochhead, J.J. und Thorne, R.C. (2012): Intranasal delivery of biologics to the central nervous system. Advanced Drug Delivery Reviews 64: 614-628.

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¹⁷⁾ Kling, J. (2014): Sanofi to propel inhalable insulin Afrezza into market. Nature Biotechnology 32(9): 581-582.

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²⁵⁾ Lenaghan, S.C., Wang, Y., Xi, N., Fukuda, T., Tarn, T., Hamel, W.R. und Zhang, M. (2013): Grand challenges in bioengineered nanorobotics for cancer therapy. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 60(3): 667-673.

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²⁷⁾ Vogel, K.M. (2008): Framing biosecurity: an alternative to the biotech revolution model? Science and Public Policy 35(1): 45-54.

²⁸⁾ Carus, S. (2000): The rajnesshees 1984, S.115-137 und Kaplan, D. E. (2000): Aum Shinrikyo, S.207-226. Beide in: Tucker, J. B. (ed.): Toxic Terror. Assessing Terrorist Use of Chemical and Biological Weapons. Cambridge, MA: MIT Press.

²⁹⁾ United Nations (1972): Convention on the Prohibition of the Development, Production and Stockpiling of Bacteriological (Biological) and Toxin Weapons and on Their Destruction. United Nations General Assembly Resolution 2826 (XXVI).

³⁰⁾ BioWeapons Prevention Project (2009): Biological Weapons Reader. Factsheet BWC Implementation. bwpp.org.

³¹⁾ Siehe z.B. Volker Beck, Una Jakob-Becker, Alexander Kelle, Ralf Trapp und Jean-Pascal Zanders (2012): Chance für einen Neubeginn in der Biowaffenkontrolle? Die Ergebnisse der 7. Überprüfungskonferenz des Biowaffen-Übereinkommens 2011. W&F-Dossier 70.

Prof. Dr. Kathryn Nixdorff ist Prof. em. am Institut für Mikrobiologie und Genetik, Technische Universität Darmstadt. Dr. habil. Jürgen Altmann ist wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Fakultät Physik der Technischen Universität Dortmund.